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    子宮肌瘤治療策略的演進

    來源:cogonline    發布時間:2018-01-24 19:24:15

    子宮肌瘤是起源于子宮平滑肌單克隆腫瘤[1],發病率為50~60%,50歲時達到70%,30%的患者會出現異常出血、盆腔包塊、壓迫癥狀(泌尿系癥狀,便秘和下墜)、盆腔疼痛、不孕和產科并發癥。

    高危因素:(1)種族 35歲非裔美國婦女中子宮肌瘤發病率為60%,50歲時超過80%,子宮肌瘤剔除術后4~5年復發率高達59%[2],年輕患者癥狀嚴重,常需要手術治療[3]。(2)年齡 Peddada應用MRI對72名患者中262個肌瘤進行半年以上隨訪,平均增長率為9%,白人女性35歲以下者比45歲以上者增長更快。(3)月經初潮早 不僅增加子宮肌瘤的發病風險,也增加性激素相關疾病的風險,如:子宮內膜癌和乳腺癌,孕次是子宮肌瘤的保護因素,可能與子宮重塑過程肌瘤組織在對缺血敏感性增加,微小病灶選擇性凋亡有關。(4)咖啡因和酒精 攝入量與子宮肌瘤的發生有關[3]。(5)基因 某些特定基因改變與肌瘤生長有關,Mehine對38例子宮肌瘤與肌層進行了全基因組測序和基因表達檢測,發現肌瘤組織染色體碎裂現象普遍發生[4,5]。(6)其他因素 整體健康狀況可預測肌瘤的生長,如肥胖和高血壓等,富含紅肉的飲食似乎增加了子宮肌瘤的風險,吸煙會降低該風險,原因不明。

    分類 子宮肌瘤分類眾多,主要依據肌瘤與肌層的關系和/或子宮腔變形程度。ESGE(歐洲婦科內鏡學會)分類如下:G0 宮內肌瘤有蒂,G1 > 50%在子宮腔,G2 > 50%在子宮肌層。FIGO(Munro 2011)分為10型:8型肌瘤和2型混合瘤。0 =蒂,腔內; 1 =黏膜下,<50%肌壁;2 =黏膜下,≥50%肌壁;3 =臨近子宮內膜,100%肌壁; 4=肌壁間; 5 =漿膜下,≥50%肌壁;6 =漿膜下,<50%肌壁; 7 =有蒂,漿膜下;8 =其他(如宮頸,寄生)。 數字(2–5):第一個數字是指與子宮內膜的關系,而第二個是指與漿膜的關系;如:2–5 =黏膜下和漿膜下,各有不到一半分別在子宮內膜與腹腔。

    癥狀 約30%~40%為癥狀性肌瘤,取決于肌瘤位置和大小。可表現為月經過多和繼發貧血,較大肌瘤可出現膀胱直腸壓迫癥狀,嚴重者因輸尿管壓力增加出現腎積水,或出現盆腔靜脈曲張,影響生活質量[2];痛經、盆腔疼痛、不孕及反復流產也較為常見。肌瘤也可影響妊娠結局,早產、剖宮產、臀位及低出生體重兒發生率顯著增加。

    診斷 除雙合診和超聲檢查外,宮腔注水后超聲檢查可清楚顯示肌瘤的位置,四維超聲也可使用;宮腔鏡檢查簡單易行,有助于鑒別粘膜下肌瘤和子宮內膜息肉,檢查異常者可行內膜活檢;MRI 可顯示肌瘤的數量、大小、血供、與宮腔和漿膜的關系及與肌層的界限。無論超聲和MRI均不能確定良惡性,期待有新型成像技術來提高肉瘤檢測的準確性[6]

    目前的治療策略 ?主要是手術治療,需要參考患者的年齡、生育要求或保留子宮的要求。具體方法包括:全子宮切除術、宮腔鏡,開腹或腹腔鏡下肌瘤切除、子宮動脈栓塞(UAE)以及其他X線或超聲引導下的干預方法。

    1.腹腔鏡子宮切除術(LH)? 子宮切除術是治療癥狀性壁間肌瘤和粘膜下肌瘤的標準術式,適用于無生育要求或圍絕經期婦女。美國每年有超過600000例患者切除子宮,而丹麥整體子宮切除率約為180/100000。LH現已成功替代開腹手術,在某些機構其比率超過90%,子宮體積≥13~14孕周者為腹腔鏡相對禁忌征。Donnez研究發現LH、陰式及腹式子宮切除術后并發癥發生率相同(0.44%)。

    2.宮腔鏡下子宮肌瘤切除 該技術安全有效,為FIGO 0~1型肌瘤的首選方法。使用單極能量切除較大肌瘤時,損傷周圍肌層以及手術并發癥(穿孔、出血和液體吸收)的風險增加,使用雙極能量或激光以及生理鹽水膨宮可避免該風險。肌瘤切除可明顯改善出血癥狀,術后妊娠率為16.7%~76.9 %,平均45%[2]

    3.腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術 對生育的影響與開腹手術相當,但有術后妊娠子宮破裂的報道,根據肌瘤的部位來選擇垂直或橫向切口,充分縫合肌層缺損,術中結扎子宮動脈可有效減少出血。機器人腹腔鏡手術也有報道,但缺乏前瞻性研究,該技術的優勢尚未確定[9].

    該術式的相對禁忌征為壁間肌瘤>10cm或肌瘤多發(≥4),但手術方式的選擇根本在于醫生縫合的技巧和能力。不孕方面的研究表明:肌瘤造成宮腔變形者,剔除肌瘤可降低流產率。Donnez , Jadoul和Somigliana報道腹腔鏡下子宮肌瘤剔除者累積妊娠率為49%~57 %,在累積妊娠率、產科或圍產期結局方面腹腔鏡與開腹手術沒有差異[10]

    肌瘤通常使用電力分碎器取出,有些醫生建議通過道格拉斯窩經陰道取出或小切口取出,以避免分碎術組織碎片播散種植的風險,術中需要大量液體行腹腔灌洗并仔細清除所有碎片,以減少并發癥的發生。子宮平滑肌肉瘤分碎是一個熱門話題,FDA曾警告電力分碎器的使用,袋內碎瘤技術也稱Sydney技術,可用于大肌瘤的分碎,可將組織播散的風險降到最低[11]。一般來講,子宮肉瘤非常罕見,Bojahr研究發現731例子宮肌瘤的臨床資料中肉瘤的患病率為0.06%,挪威4791例樣本中患病率為1/2000[12],Brohl的結論認為平滑肌肉瘤誤診為子宮肌瘤的比率為1 /340,隨著年齡增加風險增大,30歲以下者為1/500,75-79歲者為1/98[13]

    4.腹腔鏡冷凍和熱凝消融? 兩種方法目的都是減少或阻斷血供,使肌瘤收縮。冷凍是將探針插入肌瘤,冷卻溫度低于-90°C,而熱凝消融是將單極或雙極探頭插入肌瘤并通電,還有一些研究應用激光束(YAG)治療,這類技術的局限性是對肌瘤組織學評價不足。

    5.子宮動脈栓塞(UAE) 1995年始用,在全球范圍廣泛播散。雖然UAE對于癥狀控制非常有效,再次手術的風險也不可回避:栓塞后15-20%的患者以及50%不完全梗死的患者需手術處理[14],治療后兩年內再次手術的幾率為15%-32% [15]。肌瘤缺血壞死可引起腹痛和感染,對卵巢儲備功能的不良影響也值得關注,卵巢功能下降主要發生在45歲以上患者,有生育要求者是相對禁忌征。

    6.經陰道/腹腔鏡子宮動脈閉塞 經陰道夾閉子宮動脈6小時,使肌瘤缺血。研究發現該方法可使肌瘤體積減少24%,51%患者子宮出血緩解,但缺乏大樣本數據支持,不適合有生育要求的患者。腹腔鏡下子宮動脈閉塞與陰式相比沒有特別的優勢,相比UAE,肌瘤縮小和血供減少都差些。

    7.高頻磁共振引導聚焦超聲手術 (MRgFUS) 是MRI肌瘤定位后進行熱消融,超聲能量聚焦于肌瘤部位,造成組織凝固性壞死,但對鄰近結構的影響不能避免。MRgFUS適用范圍局限,費用昂貴,對生育有潛在風險,且治療后2年內約30%的患者可能需要進一步手術,嚴格篩選和應用MRI建立預測模型,可能會降低治療失敗的風險。Clark[16]研究發現MRgFUS術后妊娠并發癥發生率高。

    目前的藥物治療? GnRH a 可誘導低雌素與暫時性閉經,Gutmann and Corson報道術前使用GnRHa對粘膜下子宮肌瘤有益,可改善貧血,縮小瘤體,提高可視度,減少子宮內膜厚度、肌瘤血供以及術中液體的吸收,使宮腔鏡電切術如期進行[17]。不利的方面是點火效應引起子宮內膜剝脫出血,而且不宜長期應用,副作用明顯,如潮熱和骨丟失,反加療法(替勃龍,雷洛昔芬,雌三醇等)有助于減少骨丟失,MPA和替勃龍可調節血管舒縮癥狀[18]

    兩項Cochrane系統綜述評價了中草藥制劑和芳香化酶抑制劑的作用,沒有證據支持兩者用于治療子宮肌瘤。一些合成的、天然的化合物以及生長因子尚在研究階段,水果、蔬菜、低脂飲食可降低肌瘤發生的風險,均缺乏有力證據。

    既往認為雌激素是子宮肌瘤發生的主要因素,Tsigkou研究表明PR-B mRNA和PR-A、B蛋白大多集中在肌瘤內[19],肌瘤組織中PR-B mRNA水平與肌瘤數目直接相關,黃體期肌瘤細胞增殖活性明顯增強;Kim 和Sefton研究發現孕激素可激活快速膜啟動效應,調節細胞信號轉導通路中第二信使的產生;PI3K/AKT通路由孕酮及其受體介導,活化此通路,肌瘤生長加速。孕激素和生長因子信號轉導通路相互關聯,調節生長因子信號轉導蛋白的表達,參與增殖和凋亡相關基因的調控。事實證明孕酮及其受體在肌瘤發生發展中發揮關鍵作用。

    確立孕激素在肌瘤生長中的重要作用,就可應用SPRMs來調節孕激素通路[20],SPRMs是一種化學合成物,對孕酮受體調節劑(PRS)發揮激活或拮抗作用,使受體與共激活或抑制因子相互作用,影響特定細胞的功能,從而判斷SPRMs為激動劑或拮抗劑。SPRMs與PRS的作用機制取決于其結構及其調節PR構象,使特定結合域暴露或失活,活性受組織學類型和生理條件的制約。II期臨床試驗證實:4種SPRMs(米非司酮、asoprisnil、UPA和特拉司酮醋酸酯)均能縮小瘤體和減少出血,呈劑量依賴性。大量臨床試驗論證了UPA的有效性和安全性。兩項RCT比較了UPA與醋酸亮丙瑞林的療效,90%UPA(13周)治療的患者出血得到控制,中位作用時間(5–7天)比在亮丙瑞林(21天)明顯縮短[21];UPA治療1程后療效持續超過6個月,而GnRHa停藥后肌瘤迅速增大,6月后恢復治療前大小。大約70%接受SPRMs治療的患者出現孕酮受體調節劑相關的子宮內膜變化(PAECs),屬良性、可逆的病理改變,治療結束后2月恢復[22]

    SPRMs長期間歇性應用可能是手術治療的替代方案:多療程的SPRMs可以最大限度地控制子宮出血和縮小肌瘤體積。II期試驗證明UPA 5mg間歇性治療4程的方案中,1~4程治療后閉經率分別為75.8%、84.1%、86.4%和87.5% , 應用PBAC評分篩選和評估1、2和4程治療后月經量,治療前PBAC為224,治療后明顯下降,4程治療結束后達到77.5,瘤體縮小超過25%,最大超過50%,證明重復治療可發揮最大效應[23]。UPA間歇性治療耐受性好,絕大多數不良反應是輕或中度,頭痛和潮熱最為常見(發生率不足11%),乳房疼痛或不適的發生率為3%。嚴重的不良反應有月經過多、躁郁癥、肌瘤自發排出、腰腹疼痛。接受4個療程UPA治療后,13.3%的患者出現PAEC,沒有非典型增生或子宮內膜癌等嚴重病變,治療結束月經復潮后PAEC快速逆轉,恢復正常;治療前后子宮內膜厚度無明顯變化,至治療結束后3個月持續穩定。

    子宮肌瘤管理新策略 對生育的需求推動了子宮肌瘤新方法和新規則的實施,眾多研究證明UPA不僅有利于微創手術的實施,部分患者可免于手術,UPA長期間歇性治療開辟了子宮肌瘤管理新策略。根據肌瘤FIGO定位、大小、患者自身特點和意愿,現分型介紹:

    0型肌瘤 宮腔鏡下切除瘤蒂是首選方案。

    1型肌瘤 大多數情況下有經驗的醫生會直接選擇宮腔鏡電切,尤其是直徑小于3cm者,如果超過3cm或合并貧血,術前可給予1~2個療程的藥物治療(UPA或GnRH a),大多數1型肌瘤會有反應,體積縮小,能夠在貧血糾正后完成手術,甚至避免手術。

    2型或2–5型肌瘤 宮腔變形,容易造成不孕,需要UPA預處理,治療結束月經復潮后行宮腔鏡電切,在一些病例中肌瘤縮小,宮腔形態恢復正常,可避免手術;對于肌瘤多發(≥2)或不同類型(2–5型),可予UPA治療2~3程,對于瘤體明顯縮小(> 50%),宮腔恢復正常,第二次月經周期后可嘗試受孕或接受輔助生殖,已有成功例證;如果療效差或無反應,宮腔變形,可行手術治療[24]

    眾所周知,子宮肌瘤切除后4~5年復發率可達60%,二次子宮肌瘤剔除術使盆腔粘連的風險顯著增加。年輕癥狀性子宮肌瘤患者,暫時不想生育者,可服用UPA4療程, 80%的患者肌瘤縮小≥25%,超過90%的患者出血控制,能夠避免手術[25]。如果近期不想妊娠者,盡管子宮腔變形和/或大的肌瘤仍然存在,也沒有必要立即手術,即使癥狀會復發,藥物治療仍然有效,長期間歇性治療有助于避免或減少手術需求;當患者有生育要求時,肌瘤仍然較大(> 3–4cm),宮腔變形,影響受孕時,才考慮子宮肌瘤剔除術[26]

    Pritts和Sunkara薈萃分析發現子宮肌瘤患者妊娠率和移植成功率顯著下降,尤其是粘膜下或肌壁間肌瘤宮腔扭曲者;2014年Yan研究發現壁間肌瘤直徑>2.85cm顯著降低IVF/ ICSI患者的分娩率。因此,對于子宮肌瘤患者建議在移植前給予1~2個療程UPA,以縮小肌瘤,恢復宮腔形態,提高移植成功率[27]

    對于絕經前癥狀性子宮肌瘤、希望保留子宮者,可給予UPA 治療以誘導絕經。該類患者往往多發,子宮體積大或為2–5型大肌瘤。Donnez等應用UPA 治療4程,第1程子宮體積縮小62.3%,4程后縮小78.1%,重復治療療效增加。瘤體縮小超過50%患者的比例:1程為37.2%, 4程為63.8%,PBAC評分隨療程持續下降 [25],如癥狀復發可重復治療,長期應用的患者未發現子宮內膜異常增生,且UPA對子宮內膜的抗增殖作用可維持6個月,對乳腺組織也有同樣的作用,更加安全。

    結論 癥狀性子宮肌瘤患者的主要治療是手術,包括子宮切除術、宮腔鏡、腹腔鏡或開腹手術切除肌瘤。腹腔鏡冷凍消融或熱凝、子宮動脈閉塞,均很少使用;UAE,MRgFUS對有生育要求的患者是相對禁忌征。藥物治療方面GnRH a可縮小肌瘤、改善癥狀,糾正貧血,但副作用大,不能長期使用。長期、多療程、間歇性用藥可使UPA療效最大化,不僅僅能夠輔助手術,甚至可以替代手術。總之,無癥狀的肌瘤不需要治療,充分溝通所有的治療方案(藥物,放射介入和外科手術)及可行性,這對于醫生和患者都是公平的。


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